״אין חוסר סרוטונין״ — מה באמת אמר המחקר
בשנתיים־שלוש האחרונות נכנס לחדר הטיפול משפט חדש. אנשים אומרים: ״קראתי שאין בכלל חוסר סרוטונין. אז מה אני לוקח?״
והם לא המציאו את זה. ב‑2022 פורסמה עבודה שקיבלה כותרות בכל העולם, והכותרות אמרו בערך דבר אחד: תיאוריית הסרוטונין קרסה.
אז בואו נעשה משהו שכמעט אף כתבה לא עשתה — נקרא את המאמר.
התשובה האמיתית מעניינת הרבה יותר משתי העמדות שמוכרים לנו: המאמר צדק במה שהוא מצא, המסקנה שנתלתה בו היא שגיאה לוגית — וגם אנחנו, הרופאים, סיפרנו עשרים שנה סיפור פשטני מדי.
מה המאמר באמת עשה
העבודה היא של ג׳ואנה מונקריף ועמיתיה, והיא פורסמה ב‑Molecular Psychiatry [1].
הדבר הראשון שחשוב להבין הוא מה סוג העבודה. זה לא ניסוי, ולא נאסף בה שום נתון חדש. זו ״סקירת־על״ — umbrella review. כלומר סקירה של סקירות: לוקחים את מאמרי הסיכום הגדולים שכבר קיימים בכל תת־תחום, ומנסים לראות מה מצטייר מכולם ביחד.
הם עשו את זה בשישה תחומים: רמות סרוטונין ומטבוליטים שלו בנוזלי גוף; קולטני סרוטונין; חלבון המוביל של סרוטונין; מחקרי דלדול טריפטופן — שבהם מורידים באופן זמני את אבן הבניין של הסרוטונין ורואים מה קורה; גנטיקה של הגן המוביל; והאינטראקציה בין הגן הזה לאירועי חיים.
מה הוא מצא — ומה הוא לא בדק
המסקנה שלהם הייתה שבשישה התחומים האלה אין עדות עקבית לכך שדיכאון נגרם מרמה נמוכה של סרוטונין או מפעילות סרוטונרגית נמוכה [1].
ואני רוצה לומר משהו שאולי יפתיע: בחלק גדול מהממצא הזה אני לא חולק. הרעיון שדיכאון הוא ״מחסן סרוטונין ריק״ אף פעם לא עמד במבחן, ופסיכיאטרים שעוקבים אחרי הספרות יודעים את זה שנים.
אבל שימו לב מה לא נבדק בעבודה הזאת. היא לא בדקה אם אנטי־דיכאוניים עובדים. היא בכלל לא הסתכלה על מחקרי יעילות. זו לא ביקורת עליה — זה פשוט לא מה שהיא באה לעשות.
הכותרות עשו את הקפיצה הזאת בשבילה.
השגיאה הלוגית
וזו הנקודה המרכזית.
״אין חוסר סרוטונין״ לא אומר ״התרופה לא עובדת״. אלה שתי שאלות נפרדות לחלוטין, והן נבדקות בשתי דרכים שונות לגמרי.
האם התרופות עובדות — זו שאלה שנבדקת בניסויים מבוקרים. והנתון הגדול ביותר שיש הוא מטא־אנליזת רשת שפורסמה ב‑Lancet ב‑2018: 522 ניסויים כפולי־סמיות, מעל 116,000 משתתפים, 21 תרופות — וכולן היו יעילות יותר מפלצבו בטיפול בדיכאון חד בבוגרים [2].
אפשר להתווכח על גודל האפקט, ומתווכחים. אבל השאלה ״האם יש הבדל מפלצבו״ נענתה, והיא נענתה בלי קשר לשאלה מה המנגנון.
ויש לזה אנלוגיה פשוטה: אספירין מוריד כאב ראש. כאב ראש לא נגרם מחוסר באספירין. אף אחד לא מסיק מזה שאספירין לא עובד.
בנוסף — המנגנון של תרופה הוא לא בהכרח ההפך של הגורם למחלה. זה אחד הכשלים הנפוצים ביותר בקריאת ספרות רפואית, והוא נקרא ״הסקה לאחור מהטיפול״.
ואיפה אנחנו לא דייקנו
ועכשיו החלק שבו אני לא מגן על הצד שלי.
הביטוי ״חוסר איזון כימי במוח״ מעולם לא היה הקונצנזוס המדעי. הוא לא הופיע ככה בספרי הלימוד. הוא היה קיצור דרך שאימצנו כי הוא היה נוח.
ולמה הוא היה נוח? כי הוא עשה שני דברים טובים: הסביר בעשר שניות למה לוקחים כדור, והוריד אשמה. ״זה לא אתה, זו כימיה״ הוא משפט מנחם.
אבל הוא היה פשטני מדי, וכשמספרים סיפור פשטני מדי — מגיע היום שבו מישהו פותח אותו, ואז מאבדים קצת אמון. זה בדיוק מה שקרה ב‑2022.
הכעס של אנשים היה מוצדק. הם לא כעסו על הסרוטונין. הם כעסו שהסבירו להם משהו בביטחון שלא היה מדויק.
ואז הגיעה התשובה
הספרות לא נשארה חייבת. בשנה שאחרי פורסמו בכתב העת עצמו תגובות מפורטות, ובראשן אחת בשם שקשה לשכוח — ״מטרייה מחוררת לא שווה הרבה״ [3].
הטענות שם היו מתודולוגיות, ובעיניי חלקן מוצדקות: ערבוב של סוגי עבודות שונים בניגוד לכללים של סקירת־על; השמטה של עבודות שתומכות במעורבות סרוטונין, ביניהן מחקר הדמיה מוכר ומטא־אנליזות על רמות טריפטופן בדם; ושיטת דירוג איכות ששונתה לצורך העבודה ולא הייתה מתוקפת.
ומה כן מראים המבקרים? שבמחקרי דלדול טריפטופן, אצל אנשים בדיכאון שאינם מטופלים, יש אפקט גדול. שרמות טריפטופן בדם נמוכות יותר בדיכאון. ושמחקרי PET מתקדמים מראים הבדלים במערכת הסרוטונרגית אצל מטופלים ללא תרופות [3].
והנקודה החשובה מכולן: ״לא נמצאה עדות עקבית״ זה לא ״הוכח שאין קשר״. היעדר ראיה איננו ראיה להיעדר. במיוחד כשהכלים שלנו למדוד סרוטונין במוח חי מוגבלים מאוד.
אז איך הן כן עובדות
מה כן חושבים היום? בכנות — התמונה חלקית, וזו התשובה הישרה.
מה שכן ידוע בוודאות הוא חוסר ההתאמה בזמנים, והוא מפתח להכול: SSRI מעלה את רמת הסרוטונין בסינפסה תוך שעות. השיפור הקליני לוקח ימים ומשתנה לאורך שבועות.
מכאן נובע שמה שמייצר את השיפור הוא לא עצם העלייה, אלא מה שקורה במורד הזרם — שינויים בקולטנים, בגמישות העצבית, ובאופן שבו רשתות מעבדות מידע רגשי [4].
ויש לזה תמיכה יפה: בעבודות על עיבוד רגשי רואים ששינוי בהטיה הרגשית — עד כמה המוח ״תופס״ מידע שלילי מול חיובי — מופיע מוקדם מאוד, לפני שהמטופל מדווח על שיפור במצב הרוח [4].
ואם קראתם את הפוסט שלי על כמה זמן לוקח לאנטי־דיכאוני לעבוד — זה מתחבר בדיוק. שליש מהשיפור מופיע כבר בשבוע הראשון; אנשים פשוט לא מרגישים אותו ככה.
מה זה אומר אם אתם לוקחים אחד
וזה החלק המעשי, והוא קצר.
אם אתם לוקחים אנטי־דיכאוני והוא עוזר לכם — העובדה שהמנגנון מורכב יותר ממה שאמרו לכם לא הופכת את השיפור שלכם ללא אמיתי. התגובה שלכם היא נתון. היא לא תלויה בשאלה מי צודק בוויכוח.
ואם אתם שוקלים להפסיק בגלל כתבה שקראתם — זו ההחלטה היחידה כאן שאני מבקש שלא תקבלו לבד. לא כי אסור להפסיק. יש המון סיבות טובות להפסיק טיפול. אבל ״קראתי כותרת״ היא לא אחת מהן, והפסקה פתאומית היא דרך מצוינת להרגיש נורא ולהסיק את המסקנה הלא נכונה.
המשפט הכן
אם צריך משפט אחד:
אנחנו יודעים שהתרופות האלה עובדות. אנחנו יודעים חלקית איך. ואנחנו לא יודעים מספיק.
וזה לא שערורייה — ככה זה לרוב ברפואה. אנחנו משתמשים בליתיום כמעט שבעים שנה ועדיין מתווכחים על המנגנון שלו. הרדמה כללית עובדת בחדרי ניתוח בכל העולם ואיש לא יודע להסביר אותה עד הסוף.
מה שכן שערורייה זה להסביר משהו בביטחון שלא היה מוצדק. את זה אנחנו חייבים להפסיק לעשות — וזה, בעיניי, הלקח האמיתי מ‑2022.
איך זה עובד ב‑LangClinic
מתחילים תמיד בהערכה פסיכיאטרית ראשונית: פגישה שבה מבררים מה הקושי, ממתי הוא קיים, מה כבר נוסה, ומה עוד יכול להסביר את מה שקורה.
אם מחליטים על טיפול תרופתי, מסבירים מה מצופה, מתי בודקים שוב, ומה נחשב שינוי משמעותי — בלי להבטיח יותר ממה שידוע.
לבדוק את זה ברצינות
הערכה פסיכיאטרית ראשונית ב‑LangClinic, בקליניקה במודיעין או במפגש וידאו מרחוק.
ד״ר אייל לנג בן נון · LangClinic, מודיעין
הכתוב כאן הוא מידע כללי ואינו תחליף לייעוץ רפואי אישי. אין להתחיל, להפסיק או לשנות טיפול תרופתי בלי להתייעץ עם הרופא המטפל.
מקורות
Moncrieff J, Cooper RE, Stockmann T, Amendola S, Hengartner MP, Horowitz MA. The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence. Mol Psychiatry. 2023;28(8):3243–3256. doi:10.1038/s41380-022-01661-0 (פורסם אונליין ביולי 2022)
Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2018;391(10128):1357–1366. doi:10.1016/S0140-6736(17)32802-7
Jauhar S, Arnone D, Baldwin DS, et al. A leaky umbrella has little value: evidence clearly indicates the serotonin system is implicated in depression. Mol Psychiatry. 2023;28(8):3149–3152. doi:10.1038/s41380-023-02095-y
Harmer CJ, Duman RS, Cowen PJ. How do antidepressants work? New perspectives for refining future treatment approaches. Lancet Psychiatry. 2017;4(5):409–418. doi:10.1016/S2215-0366(17)30015-9
תגובות